Doorbraak prospectieve studie: PCR-gebaseerde bloedctDNA-methylatietechnologie opent een nieuw tijdperk van MRD-surveillance voor colorectale kanker

Recently, JAMA Oncology (IF 33.012) published an important research result [1] by the team of Prof. Cai Guo-ring from Cancer Hospital of Fudan University and Prof. Wang Jing from Renji Hospital of Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, in collaboration with KUNYUAN BIOLOGY: “Early Detection of Molecular Residual Disease and Risk Stratification for Stage I to III Colorectal Cancer via Circulating Tumor DNA Methylering en risicostratificatie) ”. Deze studie is de eerste multicenter-studie in de wereld die PCR-gebaseerde bloedcTDNA multigene methylatietechnologie voor colorectale kankerherhaling voorspelling en recidiefmonitoring toepast, wat een meer kosteneffectieve technische route en oplossing biedt in vergelijking met bestaande MRD-detectietechnologiemethoden, waarvan wordt verwacht dat ze de klinische gebruik van colorectale kankervoorspelling voorspelling en significant verbeteren en aanzienlijk verbeteren. De studie werd ook zeer geëvalueerd door het Journal en de redacteuren en werd in deze uitgave vermeld als een belangrijke aanbeveling, en professor Juan Ruiz-Bañobre uit Spanje en professor Ajay Goel uit de Verenigde Staten werden uitgenodigd om het te beoordelen. De studie werd ook gerapporteerd door GenomeWeb, een toonaangevende biomedische media in de Verenigde Staten.

Colorectale kanker (CRC) is een veel voorkomende kwaadaardige tumor van het maagdarmkanaal in China. 2020 International Agency for Research on Cancer (IARC) -gegevens tonen aan dat 555.000 nieuwe gevallen in China goed zijn voor ongeveer 1/3 van de wereld, waarbij de incidentiespercentage naar de tweede plaats van gemeenschappelijke kankers in China springt; 286.000 doden zijn goed voor ongeveer 1/3 van de wereld, rangschikken als de vijfde meest voorkomende oorzaak van sterfgevallen door kanker in China. De vijfde doodsoorzaak in China. Het is opmerkelijk dat onder de gediagnosticeerde patiënten de TNM -fasen I, II, III en IV respectievelijk 18,6%, 42,5%, 30,7% en 8,2% zijn. Meer dan 80% van de patiënten bevindt zich in de middelste en late stadia, en 44% van hen heeft gelijktijdige of heterochronische metastasen op afstand naar lever en long, die de overlevingsperiode ernstig beïnvloeden, de gezondheid van onze bewoners in gevaar brengen en zware sociale en economische last veroorzaken. Volgens de statistieken van het National Cancer Center is de gemiddelde jaarlijkse toename van de kosten van de behandeling van colorectale kanker in China ongeveer 6,9% tot 9,2%, en de persoonlijke gezondheidsuitgaven van patiënten binnen een jaar na de diagnose kunnen 60% van het gezinsinkomen in beslag nemen. Kankerpatiënten lijden aan de ziekte en ook onder grote economische druk [2].
Negentig procent van de colorectale kankerlaesies kan chirurgisch worden verwijderd, en hoe eerder de tumor wordt gedetecteerd, hoe hoger het vijfjarenoverlevingspercentage na radicale chirurgische resectie, maar het totale recidiefpercentage na radicale resectie is nog steeds ongeveer 30%. De vijfjarige overlevingspercentages van colorectale kanker in de Chinese bevolking zijn respectievelijk 90,1%, 72,6%, 53,8% en 10,4% voor stadia I, II, III en IV.
Minimale resterende ziekte (MRD) is een belangrijke oorzaak van tumorherhaling na radicale behandeling. In de afgelopen jaren is MRD -detectietechnologie voor solide tumoren snel vooruitgegaan en verschillende zwaargewicht observationele en interventionele studies hebben bevestigd dat de postoperatieve MRD -status het risico op postoperatief herhaling van colorectale kanker kan aangeven. CTDNA -testen hebben de voordelen van niet -invasief, eenvoudig, snel, met een hoge monster toegankelijkheid en het overwinnen van tumor heterogeniteit.
De Amerikaanse NCCN -richtlijnen voor darmkanker en de Chinese CSCO -richtlijnen voor colorectale kanker, stellen beide aan dat voor postoperatieve recidiefrisicobepaling en adjuvante chemotherapie selectie bij darmkanker bij darmkanker, ctDNA -testen kunnen prognostische en voorspellende informatie bieden om te helpen bij adjuvante behandelingsbeslissingen voor patiënten met stadium II of III -dunkanker. De meeste bestaande studies richten zich echter op ctDNA-mutaties op basis van high-throughput sequencing-technologie (NGS), die een complex proces, lange doorlooptijd en hoge kosten heeft [3], met een klein gebrek aan generaliseerbaarheid en lage prevalentie bij kankerpatiënten.
In het geval van stadium III colorectale kankerpatiënten, kosten op NGS-gebaseerde ctDNA-dynamische monitoringkosten tot $ 10.000 voor een enkel bezoek en vereist een wachttijd van maximaal twee weken. Met de multigene methylatietest in deze studie, Colonaiq®, kunnen patiënten dynamische ctDNA -monitoring hebben tegen een tiende van de kosten en een rapport krijgen in slechts twee dagen.
Volgens de 560.000 nieuwe gevallen van colorectale kanker in China elk jaar, hebben de klinische patiënten voornamelijk met stadium IIII colorectale kanker (het aandeel is ongeveer 70%) meer een dringende vraag naar dynamische monitoring, dan de marktomvang van MRD-dynamische monitoring van colorectale kanker per jaar bereikt elk jaar miljoenen mensen.
Het is te zien dat de onderzoeksresultaten een belangrijke wetenschappelijke en praktische betekenis hebben. Door middel van grootschalige prospectieve klinische studies heeft het bevestigd dat op PCR gebaseerde bloedctDNA multigene methylatietechnologie kan worden gebruikt voor voorspelling van colorectale kanker en herhalingmonitoring met zowel gevoeligheid, tijdigheid en kosteneffectiviteit, beter mogelijk stellende precisiegeneeskunde in staat te stellen meer kankerpatiënten te profiteren. De studie is gebaseerd op Colonaiq®, een multi-genmethylatietest voor colorectale kanker ontwikkeld door Kuny, wiens klinische applicatiewaarde bij vroege screening en diagnose is bevestigd door een centraal klinisch onderzoek.
Gastroenterology (IF33.88), the top international journal in the field of gastrointestinal diseases in 2021, reported the multicenter research results of Zhongshan Hospital of Fudan University, Cancer Hospital of Fudan University and other authoritative medical institutions in conjunction with KUNYAN Biological, which confirmed the excellent performance of ColonAiQ® ChangAiQ® in early screening and early diagnosis of colorectal cancer, and initially explored the Het onderzoekt ook de potentiële toepassing bij de prognosisbewaking van colorectale kanker.

Om de klinische toepassing van ctDNA-methylering bij risicostratificatie, behandelingsbeslissingen en vroege herhalingsmonitoring in stadium I-III-colorectale kanker verder te volgen, omvatte het onderzoeksteam 299 patiënten met stadium I-III colorectale kanker die een radicale chirurgie onderging en in elke follow-up (drie maanden uitpand) binnen een week na chirurgie en in postoperatieve bloedvermindering, en in postoperatief voor de chirurgie, en in postoperatief voor de chirurgie, en in postoperatieve bloedwedstrijd, en in postoperatieve voorhoede, en in postoperatief voor de chirurgie, en in postoperatieve voor- en dynamische bloed. CTDNA -testen.
Ten eerste werd gevonden dat ctDNA -testen het risico op herhaling bij patiënten met colorectale kankerpatiënten vroeg, zowel preoperatief als vroeg postoperatief konden voorspellen. Preoperatieve ctDNA-positieve patiënten hadden een hogere kans op postoperatief recidief dan preoperatieve ctDNA-negatieve patiënten (22,0%> 4,7%). Vroege postoperatieve ctDNA-testen voorspelden nog steeds het recidiefrisico: een maand na radicale resectie hadden ctDNA-positieve patiënten 17,5 keer meer kans om terug te keren dan negatieve patiënten; Het team ontdekte ook dat gecombineerde ctDNA- en CEA -testen die enigszins verbeterde prestaties testen bij het detecteren van herhaling (AUC = 0,849), maar het verschil was niet significant vergeleken met ctDNA (AUC = 0,839) -tests alleen was het verschil niet significant vergeleken met ctDNA alleen (AUC = 0,839).
Klinische enscenering gecombineerd met risicofactoren is momenteel de belangrijkste basis voor risicostratificatie van kankerpatiënten, en in het huidige paradigma komt nog steeds een groot aantal patiënten terug [4], en er is een dringende behoefte aan betere stratificatiehulpmiddelen als overbehandeling en onderbehandeling naast elkaar bestaan ​​in de kliniek. Op basis hiervan geclassificeerde het team met stadium III colorectale kanker in verschillende subgroepen op basis van klinische recidiefrisicobeoordeling (hoog risico (T4/ N2) en laag risico (T1-3N1)) en adjuvante behandelingsperiode (3/6 maanden). Uit de analyse bleek dat patiënten in de risicovolle subgroep van ctDNA-positieve patiënten een lager recidiefpercentage hadden als ze zes maanden adjuvante therapie ontvingen; In de subgroep met laag risico van ctDNA-positieve patiënten was er geen significant verschil tussen de adjuvante behandelingscyclus en patiëntresultaten; terwijl ctDNA-negatieve patiënten een significant betere prognose hadden dan ctDNA-positieve patiënten en een langere postoperatieve recidiefvrije periode (RFS); Stadium I en Low Risk Stage II colorectale kanker Alle ctDNA-negatieve patiënten hadden geen recidief binnen twee jaar; Daarom wordt verwacht dat de integratie van ctDNA met klinische kenmerken de risicostratificatie verder optimaliseert en recidief beter voorspelt.

Figuur 1. Plasma ctDNA -analyse bij POM1 voor vroege detectie van herhaling van colorectale kanker
Further results of dynamic ctDNA testing showed that the risk of recurrence was significantly higher in patients with positive dynamic ctDNA testing than in patients with negative ctDNA during the disease recurrence monitoring phase after definitive treatment (after radical surgery + adjuvant therapy) (Figure 3ACD), and that ctDNA can indicate tumor recurrence up to 20 months earlier than imaging (Figure 3B), offering the possibility of early detection of disease recurrence en tijdige interventie.

Figuur 2. CTDNA -analyse op basis van longitudinaal cohort om herhaling van colorectale kanker te detecteren

“Een groot aantal translationele geneeskundestudies bij colorectale kanker leidt de discipline, met name op ctDNA gebaseerde MRD-testen, toont een groot potentieel aan om postoperatief beheer van patiënten met colorectale kankers te verbeteren door de stratificatie van recidiefrisico's mogelijk te maken, de behandelingsbeslissingen en de monitoring van vroege recidief te begeleiden.

Het voordeel van het kiezen van DNA-methylering als een nieuwe MRD-marker ten opzichte van mutatiedetectie is dat het geen hele genoomsequencing-screening van tumorweefsels vereist, wordt direct gebruikt voor bloedtesten en vermijdt vals-positieve resultaten als gevolg van detectie van somatische mutaties die afkomstig zijn van normale weefsels, goedkope zinnen en klonale hematopoiesis.
Deze studie en andere gerelateerde studies bevestigen dat op ctDNA gebaseerde MRD-testen de belangrijkste onafhankelijke risicofactor is voor herhaling van stadium I-III colorectale kanker en kan worden gebruikt om te helpen bij de beslissingen van de behandeling, waaronder "escalatie" en "downgraden" van adjuvante therapie MRD is de belangrijkste onafhankelijke risicofactor voor herhaling na de operatie voor stadium I-I-IIII-colorectale kanker.
Het veld van MRD evolueert snel met een aantal innovatieve, zeer gevoelige en specifieke testen op basis van epigenetica (DNA-methylatie en fragmentomica) en genomics (ultradiep gerichte sequencing of hele genoomsequencing). We verwachten dat Colonaiq® grootschalige klinische studies blijft organiseren en een nieuwe indicator kan worden voor MRD-testen die toegankelijkheid, hoge prestaties en betaalbaarheid combineert en op grote schaal kan worden gebruikt in de routinematige klinische praktijk. ”
Referenties
[1] Mo S, Ye L, Wang D, Han L, Zhou S, Wang H, Dai W, Wang Y, Luo W, Wang R, Xu Y, Cai S, Liu R, Wang Z, Cai G. Vroege detectie van moleculaire restziekte en risicostratificatie voor stadium I tot III Corecularectal Circulating Tumor DNA Methylation. Jama Oncol. 2023 20 april.
[2] “De last van colorectale kankerziekte bij de Chinese bevolking: is het de afgelopen jaren veranderd? , Chinese Journal of Epidemiology, Vol. 41, nr. 10, oktober 2020.
[3] Tarazona N, Gimeno-Valiente F, Gambardella V, et al. Gerichte volgende generatie sequencing van circulerend-tumor DNA voor het volgen van minimale restziekte bij gelokaliseerde darmkanker. Ann Oncol. 1 november 2019; 30 (11): 1804-1812.
[4] Taieb J, André T, Auclin E. Referentie van adjuvante therapie voor niet-gemetastatische darmkanker, nieuwe normen en perspectieven. Cancer Treat Rev. 2019; 75: 1-11.