Baanbrekend prospectief onderzoek: PCR-gebaseerde ctDNA-methyleringstechnologie in bloed opent een nieuw tijdperk van MRD-monitoring voor darmkanker.

Onlangs publiceerde JAMA Oncology (IF 33.012) een belangrijk onderzoeksresultaat [1] van het team van prof. Cai Guo-ring van het Kankerziekenhuis van de Fudan Universiteit en prof. Wang Jing van het Renji Ziekenhuis van de Faculteit Geneeskunde van de Shanghai Jiao Tong Universiteit, in samenwerking met KUNYUAN BIOLOGY: “Vroege detectie van moleculaire restziekte en risicostratificatie voor colorectale kanker in stadium I tot III via methylering van circulerend tumor-DNA en risicostratificatie)”. Deze studie is de eerste multicenterstudie ter wereld die PCR-gebaseerde multigenmethyleringstechnologie voor ctDNA in bloed toepast voor de voorspelling en monitoring van recidieven van colorectale kanker. Dit biedt een kosteneffectievere technische route en oplossing in vergelijking met bestaande methoden voor MRD-detectie. Naar verwachting zal dit het klinische gebruik van de voorspelling en monitoring van recidieven van colorectale kanker aanzienlijk verbeteren en de overleving en kwaliteit van leven van patiënten significant verhogen. De studie werd ook zeer positief beoordeeld door het tijdschrift en de redactie, en werd in dit nummer als een belangrijk aanbevelingsartikel opgenomen. Professor Juan Ruiz-Bañobre uit Spanje en professor Ajay Goel uit de Verenigde Staten werden uitgenodigd om de studie te beoordelen. De studie werd tevens besproken op GenomeWeb, een toonaangevend biomedisch mediaplatform in de Verenigde Staten.

Darmkanker (colorectale kanker, CRC) is een veelvoorkomende kwaadaardige tumor van het maag-darmkanaal in China. Gegevens van het Internationaal Agentschap voor Kankeronderzoek (IARC) uit 2020 tonen aan dat er in China 555.000 nieuwe gevallen zijn, goed voor ongeveer een derde van het wereldwijde totaal. Daarmee is CRC de op één na meest voorkomende kankersoort in China. Met 286.000 sterfgevallen wereldwijd is het de vijfde meest voorkomende doodsoorzaak door kanker. Opvallend is dat van de gediagnosticeerde patiënten de TNM-stadia I, II, III en IV respectievelijk 18,6%, 42,5%, 30,7% en 8,2% bedragen. Meer dan 80% van de patiënten bevindt zich in een midden- of laat stadium, en 44% van hen heeft gelijktijdige of heterochrone metastasen op afstand naar de lever en longen. Dit heeft een ernstige invloed op de overlevingsduur, brengt de gezondheid van de bevolking in gevaar en veroorzaakt een zware maatschappelijke en economische last. Volgens de statistieken van het Nationale Kankercentrum bedraagt ​​de gemiddelde jaarlijkse stijging van de kosten van de behandeling van darmkanker in China ongeveer 6,9% tot 9,2%, en kunnen de persoonlijke gezondheidsuitgaven van patiënten binnen een jaar na de diagnose oplopen tot 60% van het gezinsinkomen. Kankerpatiënten lijden niet alleen onder de ziekte, maar staan ​​ook onder grote economische druk [2].
Negentig procent van de colorectale kankertumoren kan operatief worden verwijderd, en hoe eerder de tumor wordt ontdekt, hoe hoger de vijfjaarsoverleving na radicale chirurgische resectie. De algehele recidiefkans na radicale resectie bedraagt ​​echter nog steeds ongeveer 30%. De vijfjaarsoverlevingspercentages voor colorectale kanker in de Chinese bevolking zijn respectievelijk 90,1%, 72,6%, 53,8% en 10,4% voor stadium I, II, III en IV.
Minimale residuele ziekte (MRD) is een belangrijke oorzaak van tumorrecidief na radicale behandeling. De afgelopen jaren heeft de technologie voor MRD-detectie bij solide tumoren zich snel ontwikkeld, en verschillende omvangrijke observationele en interventionele studies hebben bevestigd dat de postoperatieve MRD-status een indicatie kan geven van het risico op postoperatief recidief van colorectale kanker. ctDNA-testen hebben als voordelen dat ze niet-invasief, eenvoudig, snel en gemakkelijk verkrijgbaar zijn, en dat ze de heterogeniteit van tumoren ondervangen.
Zowel de Amerikaanse NCCN-richtlijnen voor darmkanker als de Chinese CSCO-richtlijnen voor colorectale kanker stellen dat ctDNA-testen prognostische en voorspellende informatie kunnen verschaffen voor het bepalen van het risico op postoperatieve recidieven en de selectie van adjuvante chemotherapie bij darmkanker. Deze informatie kan helpen bij het nemen van beslissingen over adjuvante behandelingen voor patiënten met darmkanker in stadium II of III. De meeste bestaande studies richten zich echter op ctDNA-mutaties op basis van high-throughput sequencing-technologie (NGS), wat een complex proces, een lange doorlooptijd en hoge kosten met zich meebrengt [3], met een beperkte generaliseerbaarheid en een lage prevalentie onder kankerpatiënten.
Bij patiënten met darmkanker in stadium III kost dynamische ctDNA-monitoring met behulp van NGS tot wel $10.000 voor één consult en is er een wachttijd van maximaal twee weken. Met de multigenmethyleringstest ColonAiQ® uit deze studie kunnen patiënten dynamische ctDNA-monitoring krijgen voor een tiende van de kosten en de resultaten al binnen twee dagen ontvangen.
Gezien de 560.000 nieuwe gevallen van darmkanker die jaarlijks in China worden vastgesteld, is er vooral bij patiënten met darmkanker in stadium II-III (ongeveer 70%) een grote behoefte aan dynamische monitoring. Hierdoor bereikt de markt voor dynamische MRD-monitoring bij darmkanker jaarlijks miljoenen gebruikers.
Het is duidelijk dat de onderzoeksresultaten een belangrijke wetenschappelijke en praktische betekenis hebben. Door middel van grootschalige prospectieve klinische studies is bevestigd dat PCR-gebaseerde multigenmethyleringstechnologie voor ctDNA in bloed kan worden gebruikt voor het voorspellen en monitoren van recidieven van darmkanker, met een hoge gevoeligheid, snelheid en kosteneffectiviteit. Dit maakt precisiegeneeskunde beter mogelijk en stelt meer kankerpatiënten in staat hiervan te profiteren. De studie is gebaseerd op ColonAiQ®, een multigenmethyleringstest voor darmkanker ontwikkeld door KUNY, waarvan de klinische toepassingswaarde voor vroege screening en diagnose is bevestigd door een centrale klinische studie.
Gastroenterology (IF33.88), het toonaangevende internationale tijdschrift op het gebied van gastro-intestinale aandoeningen in 2021, publiceerde de resultaten van een multicenteronderzoek uitgevoerd door het Zhongshan Ziekenhuis van de Fudan Universiteit, het Kankerziekenhuis van de Fudan Universiteit en andere gezaghebbende medische instellingen in samenwerking met KUNYAN Biological. Dit onderzoek bevestigde de uitstekende prestaties van ColonAiQ® ChangAiQ® bij vroege screening en diagnose van darmkanker en verkende tevens de potentiële toepassing ervan bij prognosebewaking van darmkanker.

Om de klinische toepassing van ctDNA-methylering verder te valideren voor risicostratificatie, het nemen van behandelbeslissingen en het vroegtijdig monitoren van recidieven bij colorectale kanker in stadium I-III, includeerde het onderzoeksteam 299 patiënten met colorectale kanker in stadium I-III die een radicale operatie ondergingen. Bij elk follow-upmoment (met tussenpozen van drie maanden) werden bloedmonsters afgenomen: één week vóór de operatie, één maand na de operatie en tijdens de postoperatieve adjuvante therapie, voor dynamische ctDNA-testen in het bloed.
Ten eerste bleek dat ctDNA-testen het risico op recidief bij patiënten met colorectale kanker vroegtijdig konden voorspellen, zowel vóór als kort na de operatie. Patiënten met een positieve preoperatieve ctDNA-test hadden een hogere kans op recidief na de operatie dan patiënten met een negatieve preoperatieve ctDNA-test (22,0% versus 4,7%). Ook na de operatie voorspelde ctDNA-testen het risico op recidief: een maand na radicale resectie hadden patiënten met een positieve ctDNA-test 17,5 keer meer kans op recidief dan patiënten met een negatieve test. Het team ontdekte tevens dat een gecombineerde ctDNA- en CEA-test de detectie van recidief enigszins verbeterde (AUC=0,849), maar het verschil was niet significant vergeleken met alleen ctDNA-testen (AUC=0,839).
Klinische stadiëring in combinatie met risicofactoren is momenteel de belangrijkste basis voor risicostratificatie van kankerpatiënten. Binnen het huidige paradigma krijgt een groot aantal patiënten nog steeds een recidief [4], en er is dringend behoefte aan betere stratificatietools, aangezien overbehandeling en onderbehandeling in de klinische praktijk naast elkaar bestaan. Op basis hiervan heeft het team patiënten met colorectale kanker in stadium III ingedeeld in verschillende subgroepen op basis van de klinische beoordeling van het recidiefrisico (hoog risico (T4/N2) en laag risico (T1-3N1)) en de duur van de adjuvante behandeling (3/6 maanden). De analyse toonde aan dat patiënten in de hoogrisico-subgroep van ctDNA-positieve patiënten een lager recidiefpercentage hadden als ze zes maanden adjuvante therapie kregen; in de laagrisico-subgroep van ctDNA-positieve patiënten was er geen significant verschil tussen de duur van de adjuvante behandeling en de uitkomsten van de patiënten; terwijl ctDNA-negatieve patiënten een significant betere prognose hadden dan ctDNA-positieve patiënten en een langere postoperatieve recidiefvrije periode (RFS). stadium I en laagrisico stadium II colorectale kanker. Alle ctDNA-negatieve patiënten vertoonden binnen twee jaar geen recidief; daarom wordt verwacht dat de integratie van ctDNA met klinische kenmerken de risicostratificatie verder zal optimaliseren en de kans op recidief beter zal voorspellen.

Figuur 1. Plasma ctDNA-analyse bij POM1 voor vroege detectie van terugkeer van colorectale kanker.
Verdere resultaten van dynamische ctDNA-testen toonden aan dat het risico op recidief significant hoger was bij patiënten met een positieve dynamische ctDNA-test dan bij patiënten met een negatieve ctDNA-test tijdens de fase van monitoring op recidief na de definitieve behandeling (na radicale chirurgie + adjuvante therapie) (Figuur 3ACD), en dat ctDNA tot 20 maanden eerder een tumorrecidief kan aangeven dan beeldvorming (Figuur 3B), wat de mogelijkheid biedt tot vroege detectie van recidief en tijdige interventie.

Figuur 2. ctDNA-analyse op basis van een longitudinaal cohort om terugkeer van darmkanker op te sporen.

"Een groot aantal translationele geneeskundige studies naar darmkanker is toonaangevend binnen het vakgebied, met name ctDNA-gebaseerde MRD-testen tonen een groot potentieel om de postoperatieve zorg voor patiënten met darmkanker te verbeteren door risicostratificatie voor recidief mogelijk te maken, behandelbeslissingen te sturen en vroegtijdige monitoring van recidieven te faciliteren."

Het voordeel van het kiezen van DNA-methylatie als nieuwe MRD-marker boven mutatiedetectie is dat er geen volledige genoomsequentiebepaling van tumorweefsel nodig is, dat het direct gebruikt kan worden voor bloedonderzoek en dat het vals-positieve resultaten voorkomt die kunnen ontstaan ​​door de detectie van somatische mutaties afkomstig uit normaal weefsel, goedaardige aandoeningen en clonale hematopoëse.
Deze studie en andere verwante studies bevestigen dat ctDNA-gebaseerde MRD-testen de belangrijkste onafhankelijke risicofactor zijn voor recidief van colorectale kanker in stadium I-III en kunnen worden gebruikt om behandelbeslissingen te sturen, waaronder het "opschalen" of "afschalen" van adjuvante therapie. MRD is de belangrijkste onafhankelijke risicofactor voor recidief na een operatie voor colorectale kanker in stadium I-III.
Het vakgebied van MRD ontwikkelt zich snel, met een aantal innovatieve, zeer gevoelige en specifieke testen gebaseerd op epigenetica (DNA-methylatie en fragmentomics) en genomica (ultradagere gerichte sequencing of volledige genoomsequencing). We verwachten dat ColonAiQ® grootschalige klinische studies blijft organiseren en een nieuwe indicator voor MRD-testen kan worden die toegankelijkheid, hoge prestaties en betaalbaarheid combineert en breed ingezet kan worden in de dagelijkse klinische praktijk.”
Referenties
[1] Mo S, Ye L, Wang D, Han L, Zhou S, Wang H, Dai W, Wang Y, Luo W, Wang R, Xu Y, Cai S, Liu R, Wang Z, Cai G. Vroege detectie van moleculaire restziekte en risicostratificatie voor colorectale kanker in stadium I tot III via methylering van circulerend tumor-DNA. JAMA Oncol. 2023 apr 20.
[2] “De ziektelast van darmkanker in de Chinese bevolking: is deze de afgelopen jaren veranderd? , Chinese Journal of Epidemiology, Vol. 41, nr. 10, oktober 2020.
[3] Tarazona N, Gimeno-Valiente F, Gambardella V, et al. Gerichte next-generation sequencing van circulerend tumor-DNA voor het volgen van minimale residuele ziekte bij gelokaliseerde darmkanker. Ann Oncol. 1 november 2019;30(11):1804-1812.
[4] Taieb J, André T, Auclin E. Verfijning van adjuvante therapie voor niet-metastatische darmkanker, nieuwe standaarden en perspectieven. Cancer Treat Rev. 2019;75:1-11.