Onlangs publiceerde JAMA Oncology (IF 33.012) een belangrijk onderzoeksresultaat [1] door het team van prof. Cai Guo-ring van het Cancer Hospital van de Fudan University en prof. Wang Jing van het Renji Hospital van de Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, in samenwerking met KUNYUAN BIOLOGY: “Vroegtijdige detectie van moleculaire restziekten en risicostratificatie voor fase I tot III colorectale kanker via circulerende tumor-DNA-methylatie en risico Stratificatie)”. Deze studie is de eerste multicentrische studie ter wereld die op PCR gebaseerde bloed-ctDNA-multigene methylatietechnologie toepast voor het voorspellen van herhaling van colorectale kanker en het monitoren van herhaling, waardoor een meer kosteneffectieve technische route en oplossing wordt geboden in vergelijking met bestaande MRD-detectietechnologiemethoden, die naar verwachting om het klinische gebruik van de voorspelling en monitoring van herhaling van colorectale kanker aanzienlijk te verbeteren, en de overleving van de patiënt en de kwaliteit van leven aanzienlijk te verbeteren. Het onderzoek werd ook hoog gewaardeerd door het tijdschrift en zijn redacteuren, en werd in dit nummer vermeld als een belangrijk aanbevelingsdocument, en professor Juan Ruiz-Bañobre uit Spanje en professor Ajay Goel uit de Verenigde Staten werden uitgenodigd om het te beoordelen. De studie werd ook gerapporteerd door GenomeWeb, een toonaangevend biomedisch medium in de Verenigde Staten.
Colorectale kanker (CRC) is een veel voorkomende kwaadaardige tumor van het maag-darmkanaal in China. Uit gegevens van het Internationaal Agentschap voor Kankeronderzoek (IARC) uit 2020 blijkt dat 555.000 nieuwe gevallen in China ongeveer een derde van de wereld uitmaken, waarbij het incidentiecijfer naar de tweede plaats stijgt van de meest voorkomende vormen van kanker in China; 286.000 sterfgevallen zijn goed voor ongeveer 1/3 van de wereldbevolking en zijn daarmee de vijfde meest voorkomende oorzaak van sterfgevallen door kanker in China. De vijfde doodsoorzaak in China. Het is opmerkelijk dat onder de gediagnosticeerde patiënten de TNM-stadia I, II, III en IV respectievelijk 18,6%, 42,5%, 30,7% en 8,2% bedragen. Meer dan 80% van de patiënten bevindt zich in de midden- en late stadia en 44% van hen heeft gelijktijdige of heterochrone metastasen op afstand naar lever en longen, die de overlevingsperiode ernstig beïnvloeden, de gezondheid van onze bewoners in gevaar brengen en zware sociale en economische gevolgen veroorzaken. last. Volgens de statistieken van het National Cancer Center bedraagt de gemiddelde jaarlijkse stijging van de kosten van de behandeling van colorectale kanker in China ongeveer 6,9% tot 9,2%, en kunnen de persoonlijke gezondheidszorguitgaven van patiënten binnen een jaar na de diagnose 60% van de totale kosten in beslag nemen. gezinsinkomen. Kankerpatiënten lijden aan de ziekte en staan ook onder grote economische druk [2].
Negentig procent van de colorectale kankerlaesies kan operatief worden verwijderd, en hoe eerder de tumor wordt gedetecteerd, hoe hoger de vijfjaarsoverleving na radicale chirurgische resectie, maar het totale recidiefpercentage na radicale resectie bedraagt nog steeds ongeveer 30%. De vijfjaarsoverleving van colorectale kanker in de Chinese bevolking bedraagt respectievelijk 90,1%, 72,6%, 53,8% en 10,4% voor de stadia I, II, III en IV.
Minimale residuele ziekte (MRD) is een belangrijke oorzaak van tumorrecidief na radicale behandeling. De afgelopen jaren heeft de MRD-detectietechnologie voor solide tumoren snel vooruitgang geboekt, en verschillende zwaargewicht observationele en interventionele onderzoeken hebben bevestigd dat de postoperatieve MRD-status kan wijzen op het risico op postoperatief recidief van colorectale kanker. ctDNA-testen hebben de voordelen dat ze niet-invasief, eenvoudig en snel zijn, met een hoge toegankelijkheid van monsters en het overwinnen van tumorheterogeniteit.
De Amerikaanse NCCN-richtlijnen voor darmkanker en de Chinese CSCO-richtlijnen voor colorectale kanker stellen beide dat voor het bepalen van het postoperatieve recidiefrisico en de selectie van adjuvante chemotherapie bij darmkanker, ctDNA-testen prognostische en voorspellende informatie kunnen opleveren ter ondersteuning van adjuvante behandelbeslissingen voor patiënten met stadium II. of III darmkanker. De meeste bestaande onderzoeken richten zich echter op ctDNA-mutaties op basis van high-throughput sequencing-technologie (NGS), die een complex proces, een lange doorlooptijd en hoge kosten kent [3], met een klein gebrek aan generaliseerbaarheid en een lage prevalentie onder kankerpatiënten.
In het geval van stadium III-patiënten met colorectale kanker kost de dynamische monitoring van NGS-gebaseerde ctDNA tot $10.000 voor een enkel bezoek en vereist een wachttijd van maximaal twee weken. Met de multigene methylatietest in dit onderzoek, ColonAiQ®, kunnen patiënten dynamische ctDNA-monitoring ondergaan tegen een tiende van de kosten en binnen slechts twee dagen een rapport ontvangen.
Volgens de 560.000 nieuwe gevallen van colorectale kanker in China elk jaar hebben de klinische patiënten, voornamelijk met stadium II-III colorectale kanker (het aandeel is ongeveer 70%) een dringender vraag naar dynamische monitoring dan de marktomvang van MRD dynamische monitoring van colorectale kanker bereikt jaarlijks miljoenen mensen.
Het is duidelijk dat de onderzoeksresultaten een belangrijke wetenschappelijke en praktische betekenis hebben. Door middel van grootschalige prospectieve klinische onderzoeken heeft het bevestigd dat op PCR gebaseerde bloed-ctDNA-multigene methylatietechnologie kan worden gebruikt voor het voorspellen van herhaling van colorectale kanker en het monitoren van herhaling met zowel gevoeligheid, tijdigheid als kosteneffectiviteit, waardoor precisiegeneeskunde beter in staat wordt gesteld meer kankerpatiënten te helpen. . De studie is gebaseerd op ColonAiQ®, een multi-gen methylatietest voor colorectale kanker ontwikkeld door KUNY, waarvan de klinische toepassingswaarde bij vroege screening en diagnose is bevestigd door een centrale klinische studie.
Gastroenterology (IF33.88), het belangrijkste internationale tijdschrift op het gebied van gastro-intestinale ziekten in 2021, rapporteerde de multicentrische onderzoeksresultaten van het Zhongshan Hospital van Fudan University, Cancer Hospital van Fudan University en andere gezaghebbende medische instellingen in samenwerking met KUNYAN Biological, wat bevestigde de uitstekende prestaties van ColonAiQ® ChangAiQ® bij vroege screening en vroege diagnose van colorectale kanker, en in eerste instantie onderzocht. Het onderzoekt ook de mogelijke toepassing bij de prognosemonitoring van colorectale kanker.
Om de klinische toepassing van ctDNA-methylatie bij risicostratificatie, het begeleiden van behandelbeslissingen en het monitoren van vroege recidief bij stadium I-III colorectale kanker verder te valideren, omvatte het onderzoeksteam 299 patiënten met stadium I-III colorectale kanker die radicale chirurgie ondergingen en bloedmonsters verzamelden bij elk follow-uppunt (met een tussenpoos van drie maanden) binnen één week vóór de operatie, één maand na de operatie, en bij postoperatieve adjuvante therapie voor dynamische bloed-ctDNA-testen.
Ten eerste werd gevonden dat ctDNA-testen het risico op recidief bij colorectale kankerpatiënten vroeg konden voorspellen, zowel preoperatief als vroeg postoperatief. Preoperatieve ctDNA-positieve patiënten hadden een hogere kans op postoperatief recidief dan preoperatieve ctDNA-negatieve patiënten (22,0% > 4,7%). Vroege postoperatieve ctDNA-testen voorspelden nog steeds het risico op herhaling: één maand na radicale resectie hadden ctDNA-positieve patiënten 17,5 keer meer kans op een recidief dan negatieve patiënten; Het team ontdekte ook dat gecombineerde ctDNA- en CEA-tests de prestaties bij het detecteren van een recidief enigszins verbeterden (AUC=0,849), maar het verschil was niet significant vergeleken met alleen ctDNA-tests (AUC=0,839). Het verschil was niet significant vergeleken met alleen ctDNA (AUC= 0,839).
Klinische stadiëring gecombineerd met risicofactoren is momenteel de belangrijkste basis voor risicostratificatie van kankerpatiënten, en in het huidige paradigma komt een groot aantal patiënten nog steeds terug [4], en er is een dringende behoefte aan betere stratificatie-instrumenten omdat overbehandeling en onderbehandeling bestaan naast elkaar in de kliniek. Op basis hiervan heeft het team patiënten met stadium III colorectale kanker in verschillende subgroepen ingedeeld op basis van de klinische risicobeoordeling van een recidief (hoog risico (T4/N2) en laag risico (T1-3N1)) en de adjuvante behandelingsperiode (3/6 maanden). Uit de analyse bleek dat patiënten in de hoogrisicosubgroep van ctDNA-positieve patiënten een lager recidiefpercentage hadden als ze zes maanden adjuvante therapie kregen; in de laagrisicosubgroep van ctDNA-positieve patiënten was er geen significant verschil tussen de adjuvante behandelcyclus en de patiëntresultaten; terwijl ctDNA-negatieve patiënten een significant betere prognose hadden dan ctDNA-positieve patiënten en een langere postoperatieve recidiefvrije periode (RFS); stadium I en stadium II colorectale kanker met een laag risico. Alle ctDNA-negatieve patiënten hadden binnen twee jaar geen recidief; daarom wordt verwacht dat de integratie van ctDNA met klinische kenmerken de risicostratificatie verder zal optimaliseren en herhaling beter kan voorspellen.
Figuur 1. Plasma-ctDNA-analyse bij POM1 voor vroege detectie van herhaling van colorectale kanker
Verdere resultaten van dynamische ctDNA-testen toonden aan dat het risico op recidief significant hoger was bij patiënten met positieve dynamische ctDNA-testen dan bij patiënten met negatief ctDNA tijdens de monitoringfase van de ziekte na definitieve behandeling (na radicale chirurgie + adjuvante therapie) (Figuur 3ACD). en dat ctDNA tumorherhaling tot 20 maanden eerder kan aangeven dan beeldvorming (Figuur 3B), wat de mogelijkheid biedt van vroege detectie van ziekteherhaling en tijdige interventie.
Figuur 2. ctDNA-analyse op basis van longitudinaal cohort om herhaling van colorectale kanker te detecteren
“Een groot aantal translationele geneeskundestudies bij colorectale kanker voert de discipline aan, vooral op ctDNA gebaseerde MRD-testen tonen een groot potentieel aan om de postoperatieve behandeling van colorectale kankerpatiënten te verbeteren door stratificatie van het risico op herhaling mogelijk te maken, behandelbeslissingen te begeleiden en vroege herhalingsmonitoring te volgen.
Het voordeel van het kiezen van DNA-methylatie als nieuwe MRD-marker boven mutatiedetectie is dat het geen volledige genoomsequencing-screening van tumorweefsels vereist, direct wordt gebruikt voor bloedtesten en vals-positieve resultaten vermijdt als gevolg van detectie van somatische mutaties afkomstig van normale mutaties. weefsels, goedaardige ziekten en klonale hematopoëse.
Deze studie en andere gerelateerde studies bevestigen dat op ctDNA gebaseerde MRD-testen de belangrijkste onafhankelijke risicofactor zijn voor het opnieuw optreden van stadium I-III colorectale kanker en kunnen worden gebruikt om behandelbeslissingen te begeleiden, waaronder “escalatie” en “downgrading” van adjuvante therapie. MRD is de belangrijkste onafhankelijke risicofactor voor recidief na een operatie voor stadium I-III colorectale kanker.
Het vakgebied van MRD evolueert snel met een aantal innovatieve, zeer gevoelige en specifieke testen gebaseerd op epigenetica (DNA-methylatie en fragmentomics) en genomica (ultradiepe gerichte sequencing of hele genoomsequencing). We verwachten dat ColonAiQ® grootschalige klinische onderzoeken blijft organiseren en een nieuwe indicator voor MRD-testen kan worden die toegankelijkheid, hoge prestaties en betaalbaarheid combineert en op grote schaal kan worden gebruikt in de routinematige klinische praktijk.”
Referenties
[1] Mo S, Ye L, Wang D, Han L, Zhou S, Wang H, Dai W, Wang Y, Luo W, Wang R, Xu Y, Cai S, Liu R, Wang Z, Cai G. Vroege detectie van moleculaire restziekten en risicostratificatie voor stadium I tot III colorectale kanker via circulerende tumor-DNA-methylatie. JAMA Oncol. 20 april 2023.
[2] “De last van colorectale kanker onder de Chinese bevolking: is deze de afgelopen jaren veranderd? , Chinees tijdschrift voor epidemiologie, Vol. 41, nr. 10, oktober 2020.
[3] Tarazona N, Gimeno-Valiente F, Gambardella V, et al. Gerichte sequencing van de volgende generatie van circulerend tumor-DNA voor het volgen van minimale resterende ziekte bij gelokaliseerde darmkanker. Ann Oncol. 1 november 2019;30(11):1804-1812.
[4] Taieb J, André T, Auclin E. Verfijning van adjuvante therapie voor niet-gemetastaseerde darmkanker, nieuwe normen en perspectieven. Cancer Treat Rev. 2019;75:1-11.
Posttijd: 28 april 2023