中文网站 
In de vroege ochtend van 29 december publiceerde NEJM online een nieuwe klinische fase III-studie van het nieuwe Chinese coronavirus VV116.De resultaten toonden aan dat VV116 niet slechter was dan Paxlovid (nematovir/ritonavir) in termen van duur van klinisch herstel en minder bijwerkingen had.
Bron afbeelding: NEJM
Mediane hersteltijd 4 dagen, percentage bijwerkingen 67,4%
VV116 is een oraal nucleoside-medicijn tegen het nieuwe coronavirus (SARS-CoV-2), ontwikkeld in samenwerking met Junsit en Wang Shan Wang Shui, en is een RdRp-remmer samen met remdesivir van Gilead, molnupiravir van Merck Sharp & Dohme en azelvudine van Real Biologics.
In 2021 werd in Oezbekistan een klinische fase II-studie met VV116 voltooid.De resultaten van de studie toonden aan dat de VV116-groep de klinische symptomen beter kon verbeteren en het risico op progressie naar de kritieke vorm en overlijden aanzienlijk kon verminderen in vergelijking met de controlegroep.Op basis van de positieve resultaten van deze studie is VV116 goedgekeurd in Oezbekistan voor de behandeling van patiënten met matige tot ernstige COVID-19, en is het het eerste nieuwe orale coronaire geneesmiddel dat is goedgekeurd voor overzeese marketing in China [1].
Deze fase III klinische studie[2] (NCT05341609), geleid door prof. Zhao Ren van het Shanghai Ruijin Hospital, prof. Gaoyuan van het Shanghai Renji Hospital en academicus Ning Guang van het Shanghai Ruijin Hospital, werd voltooid tijdens de uitbraak veroorzaakt door de Omicron-variant ( B.1.1.529) van maart tot mei in Shanghai, met als doel de werkzaamheid en veiligheid van VV116 versus Paxlovid te evalueren voor de vroege behandeling van patiënten met milde tot matige COVID-19.Het doel was om de werkzaamheid en veiligheid van VV116 versus Paxlovid te evalueren voor de vroege behandeling van patiënten met milde tot matige COVID-19.
Afbeeldingsbron: Referentie 2
Een multicenter, door de waarnemer geblindeerd, gerandomiseerd, gecontroleerd onderzoek met 822 volwassen Covid-19-patiënten met een hoog risico op progressie en met milde tot matige symptomen werd uitgevoerd tussen 4 april en 2 mei 2022 om te beoordelen of deelnemers uit zeven ziekenhuizen in Shanghai in aanmerking kwamen. China.Uiteindelijk kregen 771 deelnemers ofwel VV116 (384, 600 mg elke 12 uur op dag 1 en 300 mg elke 12 uur op dag 2-5) of Paxovid (387, 300 mg nimatuvir + 100 mg ritonavir elke 12 uur gedurende 5 dagen) als orale medicatie.
De resultaten van deze klinische studie toonden aan dat vroege behandeling met VV116 voor lichte tot matige COVID-19 het primaire eindpunt (tijd tot aanhoudend klinisch herstel) zoals voorspeld door het klinische protocol bereikte: de mediane tijd tot klinisch herstel was 4 dagen in de VV116-groep en 5 dagen in de Paxlovid-groep (hazard ratio, 1,17; 95% BI, 1,02 tot 1,36; ondergrens. >0,8).
Behoud van klinische hersteltijd
Primaire en secundaire werkzaamheidseindpunten (uitgebreide analyse van de populatie)
Afbeeldingsbron: Referentie 2
Wat de veiligheid betreft, rapporteerden deelnemers die VV116 kregen minder bijwerkingen (67,4%) dan degenen die Paxlovid kregen (77,3%) bij de 28-daagse follow-up, en de incidentie van graad 3/4 bijwerkingen was lager voor VV116 (2,6% ) dan voor Paxlovid (5,7%).
Bijwerkingen (veilige mensen)
Afbeeldingsbron: Referentie 2
Controverses en vragen
Op 23 mei 2022 maakte Juniper bekend dat de klinische fase III-registratiestudie van VV116 versus PAXLOVID voor de vroege behandeling van milde tot matige COVID-19 (NCT05341609) het primaire eindpunt van de studie had bereikt.
Afbeeldingsbron: referentie 1
In een tijd waarin details van de studie ontbraken, was de controverse rond de fase III-studie tweeledig: ten eerste was het een enkelblinde studie en, bij gebrek aan een placebocontrole, vreesde men dat het moeilijk zou zijn om te beoordelen het medicijn volledig objectief;ten tweede waren er vragen over de klinische eindpunten.
De klinische inclusiecriteria voor Juniper zijn (i) positieve resultaten voor de nieuwe kroontest, (ii) een of meer milde of matige COVID-19-symptomen en (iii) patiënten met een hoog risico op ernstige COVID-19, inclusief overlijden.Het enige primaire klinische eindpunt is echter 'tijd tot aanhoudend klinisch herstel'.
Vlak voor de aankondiging, op 14 mei, had Juniper de klinische eindpunten herzien door een van de klinische primaire eindpunten, "proportion of conversions to ernstige disease or death" te verwijderen [3].
Afbeeldingsbron: referentie 1
Deze twee belangrijkste twistpunten kwamen ook specifiek aan de orde in de gepubliceerde studie.
Vanwege de plotselinge uitbraak van Omicron was de productie van placebotabletten voor Paxlovid nog niet voltooid vóór de start van het onderzoek en daarom konden de onderzoekers dit onderzoek niet uitvoeren met een dubbelblind, dubbel nepontwerp.Wat betreft het enkelblinde aspect van de klinische proef, zei Juniper dat het protocol werd uitgevoerd na communicatie met regelgevende instanties en dat het enkelblinde ontwerp betekent dat noch de onderzoeker (inclusief de beoordelaar van het eindpunt van de studie) noch de sponsor het zullen weten de specifieke therapeutische medicijntoewijzing totdat de definitieve database aan het einde van de studie wordt vergrendeld.
Tot het moment van de definitieve analyse had geen van de deelnemers aan het onderzoek overlijden of progressie naar een ernstige Covid-19-gebeurtenis ervaren, dus er kunnen geen conclusies worden getrokken over de werkzaamheid van VV116 bij het voorkomen van progressie naar ernstige of kritieke Covid-19 of de dood.De gegevens gaven aan dat de geschatte mediane tijd vanaf randomisatie tot aanhoudende regressie van Covid-19-gerelateerde doelsymptomen 7 dagen was (95% BI, 7 tot 8) in beide groepen (hazard ratio, 1,06; 95% BI, 0,91 tot 1,22). [2].Het is niet moeilijk uit te leggen waarom het primaire eindpunt van 'snelheid van conversie naar ernstige ziekte of overlijden', dat oorspronkelijk voor het einde van de studie was vastgesteld, werd geschrapt.
Op 18 mei 2022 publiceerde het tijdschrift Emerging Microbes & Infections de resultaten van de eerste klinische studie van VV116 bij patiënten die zijn geïnfecteerd met de Omicron-variant [4], een open, prospectieve cohortstudie met 136 bevestigde opgenomen patiënten.
Gegevens uit het onderzoek toonden aan dat patiënten met een Omicron-infectie die VV116 gebruikten binnen 5 dagen na hun eerste positieve nucleïnezuurtest een tijd tot nucleïnezuurregressie hadden van 8,56 dagen, minder dan de 11,13 dagen in de controlegroep.Toediening van VV116 aan symptomatische patiënten binnen het tijdsbestek van deze studie (2-10 dagen na de eerste positieve nucleïnezuurtest) verminderde bij alle patiënten de tijd tot nucleïnezuurregressie.In termen van geneesmiddelveiligheid werden geen ernstige bijwerkingen waargenomen in de VV116-behandelingsgroep.
Afbeeldingsbron: referentie 4
Er zijn drie lopende klinische onderzoeken naar VV116, waarvan er twee fase III-onderzoeken zijn naar milde tot matige COVID-19 (NCT05242042, NCT05582629).De andere studie voor matige tot ernstige COVID-19 is een internationale multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde klinische fase III-studie (NCT05279235) om de werkzaamheid en veiligheid van VV116 te evalueren in vergelijking met de standaardbehandeling.Volgens de aankondiging van Juniper werd de eerste patiënt ingeschreven en gedoseerd in maart 2022.
Afbeeldingsbron: clinicaltrials.gov
Referenties:
[1]Junshi Biotech: Aankondiging van het belangrijkste eindpunt van een fase III geregistreerde klinische studie van VV116 versus PAXLOVID voor vroege behandeling van milde tot matige COVID-19
[2]https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2208822?query=featured_home[3]https://clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT05341609[4] Ensi Ma, Jingwen Ai , Yi Zhang, Jianming Zheng, Xiaogang Gao, Junming Xu, Hao Yin, Zhiren Fu, Hao Xing, Li Li, Liying Sun, Heyu Huang, Quanbao Zhang, Linlin Xu, Yanting Jin, Rui Chen, Guoyue Lv, Zhijun Zhu, Wenhong Zhang, Zhengxin Wang.(2022) Omicron-infectieprofiel en vaccinatiestatus onder 1881 levertransplantatieontvangers: een multicenter retrospectief cohort.Emerging Microbes & Infections 11:1, pagina's 2636-2644.
Posttijd: 06-jan-2023