Fase III-gegevens over het nieuwe Chinese geneesmiddel tegen tandkroonvorming, gepubliceerd in NEJM, tonen aan dat de werkzaamheid niet onderdoet voor die van Paxlovid.

In de vroege ochtend van 29 december publiceerde NEJM online een nieuwe klinische fase III-studie naar het nieuwe Chinese coronavirus VV116. De resultaten toonden aan dat VV116 niet slechter presteerde dan Paxlovid (nematovir/ritonavir) wat betreft de duur van het klinisch herstel en minder bijwerkingen had.

Afbeeldingbron: NEJM

De mediane hersteltijd bedraagt ​​4 dagen, het percentage bijwerkingen 67,4%.

VV116 is een oraal nucleoside-geneesmiddel tegen het nieuwe coronavirus (SARS-CoV-2), ontwikkeld in samenwerking met Junsit en Wang Shan Wang Shui. Het is een RdRp-remmer, net als remdesivir van Gilead, molnupiravir van Merck Sharp & Dohme en azelvudine van Real Biologics.

In 2021 werd in Oezbekistan een fase II-klinische studie met VV116 afgerond. De resultaten van de studie toonden aan dat de VV116-groep de klinische symptomen beter kon verbeteren en het risico op progressie naar een kritieke vorm en overlijden significant kon verlagen in vergelijking met de controlegroep. Op basis van de positieve resultaten van deze studie is VV116 in Oezbekistan goedgekeurd voor de behandeling van patiënten met matige tot ernstige COVID-19 en is het het eerste nieuwe orale coronaire geneesmiddel dat in China is goedgekeurd voor de verkoop in het buitenland [1].

Deze fase III klinische studie[2] (NCT05341609), onder leiding van prof. Zhao Ren van het Shanghai Ruijin Ziekenhuis, prof. Gaoyuan van het Shanghai Renji Ziekenhuis en academicus Ning Guang van het Shanghai Ruijin Ziekenhuis, werd voltooid tijdens de uitbraak van de Omicron-variant (B.1.1.529) van maart tot mei in Shanghai. Het doel was om de werkzaamheid en veiligheid van VV116 te evalueren ten opzichte van Paxlovid voor de vroege behandeling van patiënten met milde tot matige COVID-19.

Afbeeldingbron: Referentie 2

Tussen 4 april en 2 mei 2022 werd een multicenter, observator-geblindeerde, gerandomiseerde, gecontroleerde studie uitgevoerd met 822 volwassen COVID-19-patiënten met een hoog risico op progressie en milde tot matige symptomen. De studie was afkomstig van zeven ziekenhuizen in Shanghai, China, en had als doel de geschiktheid van de deelnemers te beoordelen. Uiteindelijk ontvingen 771 deelnemers ofwel VV116 (384, 600 mg elke 12 uur op dag 1 en 300 mg elke 12 uur op dag 2-5) ofwel Paxovid (387, 300 mg nimatuvir + 100 mg ritonavir elke 12 uur gedurende 5 dagen) als orale medicatie.

De resultaten van dit klinische onderzoek toonden aan dat vroege behandeling met VV116 voor milde tot matige COVID-19 voldeed aan het primaire eindpunt (tijd tot duurzaam klinisch herstel) zoals voorspeld door het klinische protocol: de mediane tijd tot klinisch herstel was 4 dagen in de VV116-groep en 5 dagen in de Paxlovid-groep (hazardratio, 1,17; 95% betrouwbaarheidsinterval, 1,02 tot 1,36; ondergrens >0,8).

Het handhaven van de klinische hersteltijd

Primaire en secundaire werkzaamheidseindpunten (uitgebreide analyse van de populatie)

Afbeeldingbron: Referentie 2

Wat de veiligheid betreft, meldden deelnemers die VV116 kregen minder bijwerkingen (67,4%) dan deelnemers die Paxlovid kregen (77,3%) na 28 dagen follow-up, en de incidentie van bijwerkingen van graad 3/4 was lager voor VV116 (2,6%) dan voor Paxlovid (5,7%).

Bijwerkingen (veilige personen)

Afbeeldingbron: Referentie 2

Controverses en vragen

Op 23 mei 2022 maakte Juniper bekend dat de fase III-registratiestudie van VV116 versus PAXLOVID voor de vroege behandeling van milde tot matige COVID-19 (NCT05341609) het primaire studie-eindpunt had bereikt.

Afbeeldingbron: Referentie 1

In een tijd waarin details over het onderzoek nog ontbraken, was de controverse rond de fase III-studie tweeledig: ten eerste was het een enkelblind onderzoek en, bij afwezigheid van een placebocontrole, werd gevreesd dat het moeilijk zou zijn om het geneesmiddel volledig objectief te beoordelen; ten tweede waren er vragen over de klinische eindpunten.

De klinische inclusiecriteria voor Juniper zijn (i) een positieve uitslag van de nieuwe coronatest, (ii) één of meer milde of matige COVID-19-symptomen, en (iii) patiënten met een hoog risico op ernstige COVID-19, inclusief overlijden. Het enige primaire klinische eindpunt is echter 'de tijd tot duurzaam klinisch herstel'.

Vlak voor de aankondiging, op 14 mei, had Juniper de klinische eindpunten herzien door een van de primaire klinische eindpunten te verwijderen, namelijk “het percentage conversies naar ernstige ziekte of overlijden” [3].

Afbeeldingbron: Referentie 1

Deze twee belangrijkste twistpunten werden ook specifiek behandeld in de gepubliceerde studie.

Door de plotselinge uitbraak van Omicron was de productie van placebo-tabletten voor Paxlovid niet voltooid vóór de start van het onderzoek. Hierdoor konden de onderzoekers het onderzoek niet uitvoeren volgens een dubbelblind, dubbel-gecontroleerd ontwerp. Wat betreft het enkelblinde aspect van het klinische onderzoek, gaf Juniper aan dat het protocol na overleg met de regelgevende instanties was opgesteld en dat het enkelblinde ontwerp inhield dat noch de onderzoeker (inclusief de beoordelaar van het eindpunt van de studie) noch de sponsor de specifieke toewijzing van het therapeutische geneesmiddel zou kennen totdat de definitieve database aan het einde van het onderzoek werd afgesloten.

Tot aan de eindanalyse had geen van de deelnemers aan de studie overlijden of een ernstige Covid-19-episode doorgemaakt, waardoor er geen conclusies kunnen worden getrokken over de werkzaamheid van VV116 bij het voorkomen van progressie naar ernstige of kritieke Covid-19 of overlijden. De gegevens gaven aan dat de geschatte mediane tijd vanaf randomisatie tot aanhoudende regressie van Covid-19-gerelateerde doelsymptomen 7 dagen was (95% betrouwbaarheidsinterval, 7 tot 8) in beide groepen (hazardratio, 1,06; 95% betrouwbaarheidsinterval, 0,91 tot 1,22) [2]. Het is niet moeilijk te verklaren waarom het primaire eindpunt 'conversiesnelheid naar ernstige ziekte of overlijden', dat oorspronkelijk vóór het einde van de studie was vastgesteld, werd verwijderd.

Op 18 mei 2022 publiceerde het tijdschrift Emerging Microbes & Infections de resultaten van de eerste klinische proef met VV116 bij patiënten die geïnfecteerd waren met de Omicron-variant [4], een open, prospectieve cohortstudie met 136 bevestigde opgenomen patiënten.

Uit de studiegegevens bleek dat patiënten met een Omicron-infectie die VV116 binnen 5 dagen na hun eerste positieve nucleïnezuurtest gebruikten, een tijd tot nucleïnezuurregressie hadden van 8,56 dagen, korter dan de 11,13 dagen in de controlegroep. Toediening van VV116 aan symptomatische patiënten binnen de in deze studie onderzochte periode (2-10 dagen na de eerste positieve nucleïnezuurtest) verkortte de tijd tot nucleïnezuurregressie bij alle patiënten. Wat betreft de veiligheid van het geneesmiddel werden er geen ernstige bijwerkingen waargenomen in de met VV116 behandelde groep.

Afbeeldingbron: Referentie 4

Er lopen momenteel drie klinische onderzoeken naar VV116, waarvan twee fase III-studies zijn voor milde tot matige COVID-19 (NCT05242042, NCT05582629). Het andere onderzoek, voor matige tot ernstige COVID-19, is een internationale, multicentrische, gerandomiseerde, dubbelblinde fase III-klinische studie (NCT05279235) om de werkzaamheid en veiligheid van VV116 te evalueren in vergelijking met de standaardbehandeling. Volgens de aankondiging van Juniper werd de eerste patiënt in maart 2022 geïncludeerd en behandeld.

Afbeeldingbron: clinicaltrials.gov

Referenties:

[1]Junshi Biotech: Aankondiging over het belangrijkste eindpunt van de geregistreerde fase III klinische studie van VV116 versus PAXLOVID voor de vroege behandeling van milde tot matige COVID-19

[2]https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2208822?query=featured_home[3]https://clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT05341609[4] Ensi Ma, Jingwen Ai, Yi Zhang, Jianming Zheng, Xiaogang Gao, Junming Xu, Hao Yin, Zhiren Fu, Hao Xing, Li Li, Liying Zon, Heyu Huang, Quanbao Zhang, Linlin Xu, Yanting Jin, Rui Chen, Guoyue Lv, Zhijun Zhu, Wenhong Zhang, Zhengxin Wang. (2022) Omicron-infectieprofiel en vaccinatiestatus onder 1881 ontvangers van een levertransplantatie: een retrospectief cohort met meerdere centra. Opkomende microben en infecties 11:1, pagina's 2636-2644.